As castanhas são alimentos amplamente consumidos pela população mundial. A castanha de caju apresenta elevada aceitação e destaca-se por conter nutrientes, carboidratos, proteínas, sais minerais e compostos com atividade antioxidante, por exemplo, os fenóis. Esta propriedade tem tornado os fenóis alvo de vários estudos envolvendo diferentes matrizes. Consequentemente, foram propostos vários métodos de extração empregando combinação de solvente com base na polaridade dos compostos fenólicos em fontes vegetais. No entanto, nota-se baixa seletividade e abrangência dos procedimentos existentes. Portanto, neste trabalho buscou-se desenvolver um método de extração de compostos fenólicos da castanha de caju empregando a modelagem de misturas para otimizar o solvente extrator avaliado (acetona, água, etanol e metanol) com bases nas respostas obtidas por UV-Vis e MS. Para tanto, empregou-se 1 g de amostra e 10 mL de solução extratora. A mistura foi submetida a agitação de 210 rpm e, posterior, centrifugação a 3500 rpm por 15 min. A alíquota de 1 mL do sobrenadante foi utilizada para determinação do teor de fenóis totais pelo método de Folin-Ciocalteu. Os resultados dos experimentos propostos pelo planejamento centroide simplex foram avaliados pelo modelo linear, quadrático, cúbico e cúbico especial. O modelo cúbico especial foi o que apresentou melhor ajuste e descreve ca. 87,63% da variância dos dados. Etanol ou mistura ternária de acetona, metanol e etanol (1:1:1) são as condições de extração mais adequadas.Cada extrato foi analisado por ESI(-)−Q/TOFMS para obtenção do perfil dos compostos fenólicos. Os espectros obtidos foram avaliados combinando as técnicas de análise de componentes principais (PCA) e agrupamento hierárquico (HCA). Sendo revelado que etanol puro extraiu seletivamente compostos fenólicos, principalmente, o ácido anarcádico (m/z 341.2207) e seus derivados, enquanto que a mistura ternária e as demais extraíam também ácidos graxos e açúcares. Logo, a abordagem empregada foi eficiente para otimização. O etanol puro é condição ótima de extração, possibilitando a extração preferencial de compostos fenólicos na castanha de caju, além de ser considerado um biosolvente reutilizável e de baixo custo.