Compostos alternativos naturais podem ser soluções interessantes para a incorporação de ativos em medicamentos, para tratamento e/ou prevenção de lesões teciduais ocasionadas pelas terapias anticâncer, como a mucosite. Este estudo teve como objetivo avaliar e comparar os efeitos de diferentes compostos naturais na prevenção e/ou tratamento da mucosite em estudos utilizando modelos in vitro e in vivo. A revisão sistemática foi cadastrada no PROSPERO (CRD42023448391) e a busca dos artigos foi realizada nas bases de dados PubMed, Science Direct, Scopus, Web of Science, Cochrane Libary e OVID. A estratégia de busca utilizou as seguintes palavras: natural products AND supplementation AND (Vitamin E OR Tocopherol OR Tocotrienol AND/OR Zinc) AND mucositis AND (prevention OR treatment OR chemotherapy OR radiotherapy). Foram incluídos estudos na língua inglesa publicados nos últimos 15 anos e desenvolvidos com modelo in vitro e in vivo de mucosite oral e/ou intestinal. Foram recuperados 9.129 estudos, após a triagem e elegibilidade, 21 artigos cumpriram os critérios e foram incluídos nesta revisão e passaram por avaliação do risco de viés das evidências segundo a SYRCLE. Todos os estudos incluíram avaliações em modelo animal e, destes, seis realizaram experimentos em linhagens celulares. Os animais analisados nos estudos passaram por investigação de mucosite oral (33,33%) e mucosite intestinal (66,67%), induzida por quimioterapia (87,5%) ou radioterapia (12,5%), para verificar o efeito na prevenção (23,80%), tratamento (57,14%) e atividade profilática e terapêutica (19,05%) dessa condição. As pesquisas analisadas foram heterogêneas em relação aos produtos naturais empregados, totalizando 26 tipos de compostos. Na maioria dos estudos (76,19%) verificou-se alterações clínicas, histopatológicas e inflamatórias após tratamento quimioterápico e radioterápico, sendo amenizadas, in vivo, com suplementação de produtos naturais, com exceção do Zinco, os prebióticos Frutooligossacarídeo, Galacto- oligossacarídeo e Mananoligossacarídeos, e do Zinco em combinação com o probiótico TH-4. Assim, os produtos naturais identificados pelo estudo apresentaram atividade preventiva e adjuvante no tratamento das mucosites. Ademais, devido a heterogeneidade dos estudos, novas pesquisas para se estabelecer a dose efetiva, a via e o tempo de suplementação serão necessárias para se confirmar o potencial efeito promissor dos diversos compostos naturais.