Introdução: Inquéritos sobre conhecimentos, atitudes e práticas (CAP) podem contribuir na investigação de doenças de transmissão respiratória como a covid-19 e influenciar as medidas de prevenção recomendadas. Objetivo: Analisar conhecimentos, atitudes e práticas relacionados à prevenção da covid-19 em adultos residentes no Piauí. Métodos: Estudo transversal analítico com dados de adultos (≥18 anos de idade) participantes do inquérito sorológico de base populacional sobre infecção pelo novo coronavírus (EpiCOVID-Piauí) no período de março a novembro de 2022. Adotou-se amostragem probabilística por conglomerado em três estágios (setor censitário, quadra, domicílio). As entrevistas ocorreram durante visitas domiciliares, utilizando formulário digital do programa EpiCollect®. Foram obtidos dados sociodemográficos, aspectos clínicos, além dos conhecimentos (16 questões), atitudes (7 questões) e práticas (11 questões) em relação à covid-19. As perguntas foram adaptadas de instrumentos utilizados em inquéritos de saúde previamente realizados no Brasil durante a pandemia de covid-19. Foram calculadas frequências ponderadas, prevalências, razões de prevalência (RP) e intervalos de confiança de 95% (IC95%) por meio da regressão de Poisson. Utilizou-se o teste qui-quadrado de Pearson, ao nível de significância de 5%, para verificar a associação entre as variáveis independentes e o desfecho. As análises foram realizadas no programa Stata, no módulo svy. O protocolo do estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da UFPI, conforme parecer nº. 4.644.991. Resultados: Foram entrevistados 1.806 adultos. O conhecimento adequado (85,0%) foi associado a residir no interior (RP=1,09; IC95%: 1,03-1,15), ter escolaridade de nível superior (RP=1,14; IC95%: 1,06-1,22) e covid-19 prévia (RP=1,07; IC95%: 1,02-1,12). A atitude positiva (87,4%) associou-se a residir no interior do estado (RP=1,06; IC95%: 1,01-1,12), ter 40-59 anos (RP=1,06; IC95% 1,01-1,13) ou ≥60 anos de idade (RP=1,09; IC95%:1,03-1,14), ter recebido ≥2 doses de vacina contra covid-19 (RP=1,36; IC95%: 1,12-1,66) e ter conhecimento adequado (RP=1,46; IC95%: 1,29-1,64). A prática adequada (70,2%) foi associada a ter 40-59 anos de idade (RP=1,21; IC95%: 1,10-1,34), ter recebido ≥2 doses de vacina contra a covid-19 (RP=1,96; IC95%: 1,32-2,91), ao conhecimento adequado (RP=1,58; IC95%: 1,39-1,80) e à atitude positiva (RP=1,66; IC95%: 1,40-1,96). Conclusão: Houve bom desempenho em relação a conhecimentos e atitudes, com desempenho inferior em relação às práticas de prevenção da covid-19 entre adultos no Piauí. O melhor conhecimento foi observado no sexo feminino e escolaridade médio completo ou incompleto. A atitude foi influenciada positivamente pelo aumento da idade, vacinação contra a covid-19 e conhecimento adequado sobre a doença. A prática foi influenciada positivamente pelo aumento da idade, vacinação, conhecimento adequado e atitude positiva. Os resultados do estudo podem subsidiar políticas públicas mais eficazes para prevenir a propagação da covid-19 no Piauí, reduzir a morbidade e mortalidade associada à doença.