Uma banca de QUALIFICAÇÃO de DOUTORADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE: RAYRAN WALTER RAMOS DE SOUSA
DATA: 05/07/2024
HORA: 13:30
LOCAL: Departamento de Biofísica e Fisiologia - Sala 05
TÍTULO: AVALIAÇÃO COMPORTAMENTAL EM UM NOVO MODELO DE DEPRESSÃO ONCOLÓGICA E A POTENCIALIDADE PARA REPOSICIONAMENTO DE FÁRMACOS ANTIDEPRESSIVOS NA QUIMIOTERAPIA
PALAVRAS-CHAVES: Sarcoma. Transtorno depressivo maior. Amitriptilina. Fluoxetina. Atividade antitumoral.
PÁGINAS: 125
GRANDE ÁREA: Ciências da Saúde
ÁREA: Farmácia
RESUMO:

A depressão um distúrbio psicológico que afeta desproporcionalmente pacientes oncológicos, e os antidepressivos apresentam potencial de reaproveitamento na terapia do câncer em virtude de suas propriedades antiproliferativas e antitumorais.  Diante disso, pretende-se investigar a capacidade antiproliferativa e tóxica in vitro e/ou in vivo de antidepressivos em uso clínico e estabelecer um modelo tumoral para estudo de depressão oncológica. Para isso, submeteram-se antidepressivos de diferentes classes (todos 25 µg/mL) ao screening de citotoxicidade por meio do ensaio MTT. A toxicidade de Amitriptilina (AMI) e Fluoxetina (FLU) foi explorada em náuplios de Artemia salina (1000 – 0,1 µg/mL). O potencial antiproliferativo de AMI e FLU (25 – 0,19 µg/mL) foi investigado em diferentes linhagens celulares, com determinação do índice de seletividade (IS). Avaliou-se o efeito antiproliferativo de AMI e FLU (25 – 0,19 µg/mL) em S-180 nos tempos 24, 48 e 72 h pelos ensaios MTT e de exclusão do azul de Tripan; a participação dos canais iônicos (Na⁺, Ca²⁺ e K_ATP) no efeito antiproliferativo foi explorada. Em protocolos in vivo, a atividade antitumoral de AMI e FLU (20 e 40 mg/kg) e a combinação destes com 5-FU (10 mg/kg + 10 mg/kg de AMI ou FLU) em camundongos com S-180 tratados por 10 dias foi investigada. A participação do estresse oxidativo (malondialdeído) e nitrosativo (nitritos) e parâmetros de toxicidade foram analisados. No estabelecimento do modelo, animais portadores de S-180 foram avaliados pelos testes do campo aberto (TCA), labirinto em cruz elevado (LTCE), caixa claro-escuro, testes de suspensão pela cauda (TSC), do nado forçado (TNF) e de preferência pela sacarose (TPS). Ademais, avaliou-se o efeito do tratamento com amitriptilina (AMI) e fluoxetina (FLU) isoladamente (20 mg/kg, v.o.), e estas associadas com 5-Fluorouracil (5-FU 10 mg/kg, via i.p. + AMI ou FLU 10 mg/kg v. o.) no TCA, TSC e TPS em animais com tumor.  AMI e FLU apresentaram atividade inibitória maior que 80 % em diferentes linhagens, e toxicidade em A. salina (DL₅₀ = 5,9 e 9,3 µg/mL, respectivamente). AMI apresentou potência antiproliferativa maior em S-180, 4T1, MDA-MB-231, B16-F10 e PC-3 e FLU em MDA-MB-231, B16-F10, NCI-H460 e S-180. AMI foi mais seletiva para a maioria das linhagens tumorigênicas (IS > 1). AMI e FLU exibiram efeito antiproliferativo dependente do tempo e da concentração (exceto FLU no ensaio do azul de Tripan). O bloqueio dos canais K_ATP interferiu no efeito antiproliferativo de AMI. AMI 20 e 40 mg/kg promoveram inibição de 65,5 ± 5,0 e 73,0 ± 6,1 %, respectivamente, do crescimento tumoral (p < 0,05). FLU 20 e 40 mg/kg inibiu 59,7 ± 10,6 e 64,6 ± 7,6 % o S-180 (p < 0,05). Em doses menores, de 10 mg/kg, AMI e FLU promoveram redução da massa tumoral, 38,6 ± 13,9 % e FLU 47,5 ± 15,3 %. As combinações AMI + 5-FU e FLU + 5-FU também interferiam no crescimento do tumor, inibindo 56,3 ± 8,3 e 56,6 ± 5,6 % (ambos, com p < 0,05). O tratamento com AMI 20 mg/kg aumentou a peroxidação lipídica (p < 0,05), e FLU elevou os níveis de nitritos no tumor (p < 0,05). Os antidepressivos não induziram toxicidade relativa ao peso dos órgãos e parâmetros bioquímicos, porém FLU 20 mg/kg induziu leucopenia. A associação de AMI + 5-FU induziu aumento dos níveis de TGP. Posteriormente, No TSC, os animais com S-180 apresentaram maior tempo de imobilidade (p < 0,05) e anedonia no TPS. AMI 20 mg/kg reduziu a conduta de autolimpeza p < 0,05 no TCA. AMI e FLU 20 mg/kg, reduziram notavelmente a imobilidade no TSC (p < 0,05), enquanto no TPS, somente AMI elevou a preferência pela sacarose (p < 0,05).  A associação de AMI ou FLU com 5-FU, reduziram a frequência de groomings (p < 0,05), o tempo de imobilidade (p < 0,05) e a preferência pela sacarose foi aumentada (p < 0,05). Os camundongos com S-180 manifestaram comportamentos característicos de depressão. Os antidepressivos AMI e FLU atenuaram os sinais vistos, demonstrando potencial antidepressivo na depressão oncológica. Além disso, exibiram atividade antiproliferativa e antitumoral no modelo de tumor S-180, denotando potencial para reaproveitamento.

MEMBROS DA BANCA:
Interno - 1731057 - JOAO MARCELO DE CASTRO E SOUSA
Interno - 1943330 - MAURICIO PIRES DE MOURA DO AMARAL
Externo ao Programa - 1716862 - ADALBERTO SOCORRO DA SILVA
Externo ao Programa - 037.890.063-35 - JOSE IVO ARAUJO BESERRA FILHO - UFPI
Externo ao Programa - 3096772 - LARISSA ALVES GUIMARAES

Cadastrada em: 04/07/2024